Kroppen kan omprogrammeres til selv at regulere blodsukkeret
Forskere fra et af USA’s mest prestigefyldte universiteter har demonstreret, at kroppen kan “omprogrammeres” til igen at styre sit eget blodsukker. I forsøg med laboratoriemus lykkedes det at genskabe normal blodglukose – helt uden daglige injektioner og uden permanent undertrykkelse af immunsystemet.
Det drejer sig om en frisk tilgang til behandling af type 1-diabetes, der på lang sigt potentielt kan bane vejen for nye terapier hos mennesker. Normalt kræver transplantation af insulinproducerende celler en aggressiv dæmpning af immunforsvaret. Patienten modtager ny væv, men betaler prisen i form af alvorlig infektionsrisiko og andre bivirkninger ved kronisk immunsuppression.
Holdet fra Stanford University under ledelse af biolog Seung Kim valgte en anden strategi. I stedet for at slukke for immunforsvaret med magt forsøgte de at ombygge det, så det ville acceptere de transplanterede celler. De arbejdede med mus, hvis bugspytkirtel var holdt op med at producere insulin som følge af en autoimmun reaktion – præcis som det sker hos mennesker med type 1-diabetes.
Hvad Stanford-forskerne præcist gjorde
Den centrale idé bestod i at skabe et såkaldt kimært immunsystem hos musene – altså et blandet system sammensat af celler fra både donor og modtager. Et sådant system har langt større sandsynlighed for at acceptere et transplanteret organ uden autoimmun aggression.
Forskerne kombinerede tre elementer: antistoffer rettet mod udvalgte immunceller, en lille dosis bestråling og lægemidlet baricitinib, som allerede bruges mod andre autoimmune sygdomme hos mennesker. Denne kombination forberedte musenes organismer på at modtage de nye celler.
Derefter fik dyrene hæmatopoietiske stamceller fra en donor, som gradvist begyndte at ombygge immunsystemet. På den måde opstod der en hybrid forsvarsmekanisme, der var i stand til at tolerere den transplanterede væv.
To forsøgsserier med forskellige resultater
Forsøgene foregik med NOD-mus, der spontant udvikler en autoimmun diabetes svarende til den menneskelige. Forskerne gennemførte to forsøgsserier med forskellige grupper af dyr.
Den første serie omfattede mus i fasen inden diabetesudviklingen – altså før blodsukkeret løb løbsk. Den anden serie arbejdede med mus, der allerede havde fuldt udviklet diabetes med markant forhøjet blodsukker.
I den første serie gennemgik dyrene en forberedende procedure og modtog derefter stamceller fra en donor. Ingen af musene udviklede diabetes efterfølgende. Det tyder på, at et passende modificeret immunsystem kan stoppe den autoimmune proces, inden den ødelægger bugspytkirtlens celler.
I den anden serie modtog de allerede syge mus to ting på én gang: blodstamceller og en transplantation af Langerhans’ øer – de cellegrupper, der producerer insulin. Hver mus med et kimært immunsystem genvandt et normalt blodglukoseniveau uden behov for langvarig immunsupprimerende medicin.
Derfor spiller baricitinib en vigtig rolle i denne forskning
Baricitinib tilhører gruppen af JAK-hæmmere og anvendes allerede hos mennesker til behandling af bl.a. reumatoid artritis og andre autoimmune tilstande. Det virker på de signalveje, der aktiverer immuncellerne.
I forbindelse med type 1-diabetes-forskning har stoffet to afgørende fordele. For det første er det allerede godkendt til brug hos mennesker, så sikkerhedsprofilen er delvist velkendt. For det andet kan det kombineres med andre metoder til immunmodifikation, hvilket protokollen anvendt hos musene bekræftede.
Det betyder ikke, at terapien automatisk kan overføres til mennesker – men det forkorter den formelle vej sammenlignet med et helt nyt stof. Læger og medicinalvirksomheder har dermed adgang til en molekyle med dokumenterede egenskaber.
Særligt bemærkelsesværdigt er, at musene med kimært immunsystem ikke udviklede graft-versus-host-sygdom – en af de farligste komplikationer efter knoglemarvstransplantationer. Det øger metodens overordnede sikkerhed betydeligt.
Hvad denne tilgang betyder for patienter med type 1-diabetes
Mennesker med denne diabetesform lever i dag takket være insulin. Selv de mest avancerede pumper og glukosesensorer fjerner ikke sygdommens grundårsag – de hjælper blot med at holde den under kontrol. I baggrunden fortsætter den fjendtlige immunreaktion med at destruere de insulinproducerende celler.
Hvis det lykkes at opnå permanent immunomlægning hos mennesker, åbner det muligheden for en enkelt celletransplantation og dermed et farvel til daglige insulininjektioner. Dertil er der dog meget langt – Stanford-forskningen handler udelukkende om en dyremodel.
Mus reagerer anderledes på bestråling, og diabetesforløbet ser forskelligt ud hos dem. Mennesket er et langt mere komplekst system med anden kropsvægt, levetid og en række ledsagesygdomme. Inden eventuelle tests hos mennesker skal stråledoser, lægemiddelkombinationer og udvælgelseskriterier for patienter udvikles yderligere.
Stanford-forskerne står desuden over for en række væsentlige udfordringer:
- mangel på menneskelige organ- og vævdonorer
- risiko for langsigtede bivirkninger ved bestråling
- individuel variation i patienters immunrespons
- nødvendigheden af præcis timing ved transplantationen
- behovet for standardisering af celleproduktionsprocesser
- høje omkostninger ved personaliseret behandling
- regulatoriske krav til kliniske forsøg
Hvordan forskerne planlægger at løse donorproblemet
Stanford-holdet arbejder sideløbende på at frigøre sig helt fra klassiske donorer. Idéen er at dyrke insulinproducerende celler fra pluripotente stamceller i laboratoriet.
Denne tilgang har flere potentielle fordele. Den muliggør masseproduktion af celler og oprettelse af en bank med Langerhans’ øer klar til brug. Teoretisk giver den også mulighed for at modificere cellerne, så de er mindre synlige for et aggressivt immunsystem.
Andre forskergrupper går en endnu anden vej og eksperimenterer med at indkapsle betaceller i specialdesignede kapsler. Disse lader glukose og insulin passere igennem, men blokerer immuncellerne. Det er en metode til at omgå immunproblemet – i modsætning til Stanford-tilgangen, der sigter mod en varig dæmpning af den overdrevne immunreaktion.
Begrebet kimært immunsystem har allerede i dag anvendelse inden for hæmatologi og onkologi. Ved knoglemarvstransplantationer stræber læger bevidst efter en situation, hvor donor- og modtagerceller sameksisterer, fordi organismen dermed bedre tolererer transplantatet og sommetider mere effektivt bekæmper svulster.
Hvad denne forskning betyder for den nuværende behandlingspraksis
For patienter med type 1-diabetes ændrer denne publikation endnu ikke behandlingsmetoden. Det befinder sig stadig på niveauet for grundforskning – om end yderst inspirerende for læger og medicinalvirksomheder. Inden for autoimmun medicin tegner der sig imidlertid en vision om en terapi, der ikke blot dæmper symptomerne, men faktisk genskaber balancen i immunsystemet.
For dem, der følger nye behandlingsformer, kan den praktiske konklusion være en øget bevidsthed om, at forskningens retning er ved at skifte. I stedet for blot at forbedre insulinformuleringer eller pumpeteknologi bliver det stadig hyppigere målet at reparere sygdommens egentlige årsag – immunsystemets overdrevne aggression. Hvis andre forskerhold bekræfter Stanford-resultaterne i andre arter, kan den her antydede strategi i fremtiden forenes med genterapi og avanceret celleingeniørkunst.
